1 要点

标题： Multimodal brain age estimation using interpretable adaptive population-graph learning
中文： 自适应人口图学习用于多模态脑龄估计
作者： Kyriaki-Margarita Bintsi, Vasileios Baltatzis, Rolandos Alexandros Potamias, Alexander Hammers, Daniel Rueckert
机构： Imperial College London / King’s College London / Technical University of Munich
会议： MICCAI 2023
代码：https://github.com/bintsi/adaptive-graph-learning

研究背景：
人口图（Population Graph）将每个被试作为节点、被试间的相似关系作为边，配合GCN在多模态医学影像任务中展现了优势。然而，人口图通常依赖非影像信息（如年龄、性别、认知分数），通过固定的相似度度量手动、静态地构建。GCN的性能高度依赖图结构，如果图的同配性（homophily，即相似节点倾向于相互连接的程度）很低，GCN可能被简单MLP反超。现有自适应图学习方法存在三类典型缺陷：仅用影像特征构建边（丢弃非影像信息）、边已预先修剪仅能微调权重、或构建过程不可解释。

研究目标：构建一个端到端的自适应人口图学习框架，其利用注意力机制自动学习多模态（影像 + 非影像）表型的权重、基于加权表型动态生成图结构，同时通过可视化注意力权重提供完整的可解释性。

关键技术：

1. 注意力权重提取：MLP以每个被试的非影像表型和影像表型为输入，输出每个表型的注意力权重，随后跨被试平均并归一化为全局权重，并对所有节点统一适用。
2. 边提取：先用注意力权重对表型加权，再计算边概率，最后通过Gumbel-Top-k技巧为每个节点随机采样$k$条边，维持稀疏$k$度图。
3. 图损失函数（回归）：图是稀疏的、边具有离散性质，无法直接通过反向传播训练。因此需要奖励导致正确预测的边，惩罚导致错误预测的边。

数据集：UK Biobank（UKBB，英国生物银行），约6,500例（47–81 岁），含68个神经影像表型（MRI+ DTI）和20个非影像表型（来源：Cole 2020年确定的90个脑龄相关特征），按75 / 5 / 20划分训练/验证/测试集。

2 引言

2.1 脑龄估计与人口图

健康脑衰老遵循特定的演变模式，但AD（阿尔茨海默病）、帕金森病、精神分裂症等疾病则伴随异常加速的衰老。脑龄差（Brain Age Gap，BAG=估计脑龄−实际年龄）反映个体偏离健康衰老轨迹的程度，已成为神经退行性疾病的重要生物标志物。

人口图天然适合整合多模态信息：将神经影像作为节点特征，通过相似度度量在不同被试之间建立边。但在医学应用中，图的构建并非易事，因为定义两个被试相似的方式可以多种多样。GCN的性能高度依赖图结构，这与其同配性直接相关：同配性刻画的是节点倾向于与特征相似的节点连接的程度。同配性若极低，一个完全抛弃图结构的MLP就能胜过GCN。

2.2 现有自适应图学习的局限

自适应图学习通过在训练过程中同时学习图结构来解决上述问题。但在医学领域，现有方法各自存在缺陷：

• [13, 14, 7]：边仅基于影像特征连接，完全放弃非影像信息
• [11]：使用非影像信息决定连接，但边已预先修剪，仅能调整权重，无法改变拓扑
• [26]：图是动态的，但并非从数据中学出来的
• 更根本的共性问题：上述方法的边连接均不可解释，无从得知哪些特征驱动了节点之间的连接

2.3 贡献

1. 将影像与非影像信息统一纳入基于注意力的框架，自适应学习优化的图结构
2. 提出新型图损失函数，首次实现对脑龄回归（而非常用的分类）的端到端训练
3. 注意力机制天然提供可解释性，可对所有表型按任务重要性排序

3 方法

3.1 总体框架

给定$N$个被试、$M$个影像特征$X=[x_1,\dots ,x_N]\in {\mathbb{R}}^{N\times M}$和标签$y\in {\mathbb{R}}^N$。人口图 G = { V , E } G = \{V, E\} G={V,E}中每个被试对应一个节点，目标是为脑龄估计任务学习一组最优的边集$E$。

边构建使用两组表型特征：

• 非影像表型$q_i\in {\mathbb{R}}^Q$（$Q=20$：覆盖人口学、认知、生活方式、生物医学指标）
• 影像表型$s_i\subseteq x_i\in {\mathbb{R}}^S$（$S=68$：来自结构MRI和DTI的衍生测量，从Cole 2020[5]确定的90个脑龄相关特征中选取）

设计选择：完整的影像特征$X$用作$GCN$的节点特征，但仅取其子集$S$（影像表型）参与边构建。非影像特征$q_i$仅用于边构建，不进入$GCN$节点特征，这确保了两类信息各司其职。

3.2 注意力权重提取

一个基本假设：并非所有表型对图构建同等重要。为此，使用MLP $g_{\theta }$，以每个被试$i$的非影像特征$q_i$和影像特征$s_i$为输入，输出注意力权重向量：
$$a\in {\mathbb{R}}^{Q+S}$$每个元素对应一个特定表型的重要性。与脑龄估计密切相关的特征获得接近1的权重，不相关的趋近于0。

全局化：跨所有被试平均注意力权重并归一化至$[0,1]$，权重是全局的，对所有节点统一适用。

3.3 边提取

Step 1 — 加权表型：
$$f_i=a\odot (q_i\Vert s_i),f_i\in {\mathbb{R}}^{Q+S}$$其中$\Vert$为拼接，$\odot$为Hadamard积（逐元素乘法）。

Step 2 — 计算边概率：
$$p_{ij}(f_i,f_j;\theta ,t)=e^{-t\cdot d(f_i,f_j{)}^2}\text{\hspace{1em}(1)}$$其中$t$为可学习温度参数，控制距离对概率的敏感度；$d(\cdot ,\cdot )$为距离函数（默认使用欧氏距离，消融实验确认其为最优选择）

概率解释：两个被试的加权表型越相似，则距离越小、 连接概率越高、图自然趋向同配性（年龄相似的被试被连接在一起）。

Step 3 — Gumbel-Top-k 采样：
使用Gumbel-Top-k 技巧[17]（kNN规则的随机松弛版本）按概率矩阵$P$为每个节点随机采样$k$条边，构建稀疏$k$度图。推理时执行多次采样取平均预测，以充分利用随机性获得更稳健的结果。

3.4 端到端训练与优化

提取的图与影像特征$X$一并输入GCN$g_{\psi }$。总损失为：$$L=L_{GCN}+L_{graph}\text{\hspace{1em}(2)}$$其中$L_{GCN}$在回归任务使用Huber损失，其对异常值比MSE更稳健），分类任务则使用交叉熵；$L_{graph}$为回归图损失：$$L_{graph}=\sum _{(i,j)\in E}\rho (y_i,g_{\psi }(x_i))\cdot \log (p_{ij})\text{\hspace{1em}(3)}$$其中奖励函数：$$\rho (y_i,g_{\psi }(x_i))=|y_i-g_{\psi }(x_i)|-\epsilon \text{\hspace{1em}(4)}$$$\epsilon =6$为空模型的预测误差（即训练集的平均脑龄)，$|y_i-g_{\psi }(x_i)|$为GCN的预测误差。

• 当预测误差 < 空模型误差 → $\rho <0$（负奖励，即好）→ 最小化$L_{graph}$要求最大化$\log (p_{ij})$ → 奖励有用边，增大其概率
• 当预测误差 > 空模型误差 → $\rho >0$（正惩罚，即差）→ 最小化$(L_{graph}$要求最小化$\log (p_{ij})$ → 惩罚有害边，减小其概率

3.5 GCN架构

• 1层图卷积层（512单元）→ ReLU
• 1层全连接层（128单元）→ ReLU
• 回归 / 分类输出层
• 层数和维度通过超参数搜索（基于验证集性能）确定

训练：AdamW，初始学习率0.005，300个epoch，early stopping，NVIDIA Titan RTX GPU，PyTorch 实现。报告 10 次不同随机初始化的平均结果。

4 实验

4.1 数据集与实验设置

UK Biobank：约6,500例被试（47–81 岁），仅纳入具有全部必要表型的个体。训练/验证/测试 = 75 / 5 / 20。

表型来源：从Cole[5]确定的90个脑龄相关特征中选取。含68个神经影像表型（结构MRI + DTI衍生测量）和20个非影像表型（覆盖人口学、认知、生活方式、生物医学指标）。所有表型归一化至 [0, 1]。

多模态利用方式：

• 68个影像特征$X$：完整用作 GCN 节点特征
• 68个影像表型$s_i$ + 20个非影像表型$q_i$：仅输入注意力MLP用于边构建

主要任务：脑龄回归（MAE 和 Pearson r）。次要任务：4类年龄分类（Accuracy、AUC、Macro F1）。

Baseline：

• Linear / Logistic Regression：若图结构毫无信息量，GCN可能比简单线性模型更差
• Static (Node features)：基于影像节点特征的余弦相似度kNN静态图 + GCN
• Static (Phenotypes)：基于表型的余弦相似度kNN静态图 + GCN
• DGM [13]：医学图学习的SOTA方法，原文仅支持分类，本文将其损失函数扩展至回归以便公平比较

所有静态基线使用$k=5$的kNN。欧氏距离作为相似度度量在静态图上表现更差，因此基线仅报告余弦相似度的结果。

4.2 回归结果（Table1左）

对测试集中每个被试，用训练好的模型估计脑龄，计算MAE（|估计年龄−真实年龄|的均值，单位年）和Pearson r（估计值与真实值的线性相关强度)，具体如表1。结果表明，GCN基于静态图的表现不如线性回归。DGM优于静态基线但逊于本文方法。

4.3 分类结果（Table1右）

将连续年龄按分位数离散化为$4$个平衡的年龄组（每组人数大致相等），训练模型做$4$分类预测，如表1右侧所示。结果表明，本文方法达虽然优于其他方法但并非高到可以临床使用。这恰恰是本文将主推方向放在回归任务上的动因：将连续年龄离散化会丢失信息。

4.4 消融实验（Table 2）

消融实验分两组。第一组为固定距离度量（欧氏距离），改变参与边构建的表型数量（20 个非影像 / 35 个混合 / 50 个混合 / 68 个影像 only），观察MAE变化。第二组为固定35个表型，改变距离函数（随机边 / 欧氏距离 / 余弦距离 / 双曲距离），观察哪个度量最优，如表2所示。

4.5 可解释性：注意力权重（Fig. 2）

训练完成后，取出注意力MLP输出的全局权重向量$a$，每个值对应一个表型在边构建中的重要性。按权重从高到低排序，粉色标注非影像表型$Q=20$，蓝色标注影像表型$S=68$。图2为完整排序的柱状图。

Top非影像表型：数字连线任务（执行功能）、字母-数字连线任务（认知灵活性）、收缩压（心血管健康）、卒中史。Top影像表型：丘脑前辐射束 FA（白质微结构完整性）、WMH 体积（小血管疾病标志）、灰质体积、FA 骨架测量。这些发现与Cole (2020)[5]高度一致：连线任务反映执行功能衰退，收缩压反映心血管-脑衰老关联，WMH 反映小血管疾病负荷，DTI 指标反映白质微结构完整性。

一个重要的概念区分：注意力权重揭示的不是哪些表型预测脑龄能力最强，而是哪些表型最适合用来判断两个被试在脑衰老模式上是否相似，即表型对边构建的价值。例如某个表型虽然本身预测脑龄不强，但如果它在被试间方差大且与年龄结构相关，它就非常适合用来决定连边。

4.6 人口图可视化（Fig. 3）

为直观对比自适应图与静态图的质量，取同一批被试，分别用两种方式构建图：1）静态图：所有表型等权重，计算其余弦相似度kNN图；2）加权图：将注意力权重乘以表型后再算余弦相似度kNN。将被试按其实际年龄着色，用t-SNE 将图嵌入到二维空间进行可视化。图3展示两种图的节点分布：

• 静态图：节点按年龄着色后无明显聚类模式，不同年龄的被试混杂分布——说明在等权表型空间中，表型相似并不等价于脑衰老模式相似"，图缺乏同配性。
• 加权图：相同年龄的节点形成清晰聚类，注意力权重成功压制了不相关表型的噪声，使表型距离与年龄距离对齐，图同配性显著增强。

这直接解释了本文方法为何优于静态基线：在高同配性图上，GCN 每次邻域聚合都在汇聚年龄相似节点的特征，信号逐层增强；在低同配性静态图上，邻域聚合反而混合了不同年龄的特征，噪声覆盖了信号，GCN 退化为不如线性模型的水平。

5 讨论

5.1 方法价值

本文在医学自适应图学习领域做出了两个独特贡献。

• 将此前仅用于分类的图损失函数推广到回归任务
• 通过注意力权重的可视化使图构建过程变得可解释，这在需要建立信任的临床应用中不可或缺。

5.2 问题与局限

5.2.1 全局注意力权重的一刀切假设

注意力权重是跨所有被试平均的全局权重。这隐含了一个前提：所有被试在图构建中使用同一组表型重要性排序。但表型与脑龄的关联很可能因年龄、性别和健康状况而异，年轻被试中DTI指标的重要性未必与老年被试相同。若采用样本自适应的注意力权重（即每个被试独立计算权重，或按年龄/性别分层计算），有可能进一步提升精度。

5.2.2 GCN的浅层架构

仅1层图卷积层：理论上加深图卷积可扩大感受野、聚合更远邻居的特征。而论文未对GCN深度做消融，1层是否最优尚无实证支持。

5.2.3 边概率函数的指数衰减假设

$p_{ij}=e^{-t\cdot d(f_i,f_j{)}^2}$的指数衰减形式隐含假设：表型相似度与脑衰老模式相似度之间为单调递减关系，即表型越相似，衰老模式越可能相同。但在医学数据中，两个表型差异极大的人可能因互补的健康模式（如一人心血管差但认知好，另一人恰好相反）而在衰老轨迹上相似，欧氏距离无法捕捉这种非线性互补关系。

5.2.4 空模型的选择

$\epsilon$ 被设为训练集平均脑龄（约 6 年误差）。若训练集与测试集的年龄分布不同（UKBB存在已知的健康志愿者偏倚)，空模型误差在不同子群上的校准将不一致，导致图损失在年轻/年长被试上的奖励与惩罚强度不对称。

5.2.5 仅用Cole 2020预选表型，削弱了框架的"自适应"潜力

68 + 20个表型均从Cole (2020) 的90个特征中预选。若框架真的自适应，理应能从全部可用的UKBB表型中自动筛选最重要的特征，而非在人工预选的子集上分配权重。当前设计相当于施加了强先验过滤，在一定程度上削弱了自适应学习这一主张的力度。