一、研究背景：胆汁淤积性DILI为何难预测？

药物诱导的肝损伤（DILI）是药物研发失败的重要原因之一，其中胆汁淤积性DILI由于机制复杂、体外模型预测能力有限，长期成为药物安全评估中的难点问题。

近期，Nitsche等人在《Archives of Toxicology》（2025）发表研究，系统评估了不同肝脏微生理系统（MPS）与传统2D模型在胆汁淤积毒性预测中的表现，为该领域提供了新的解决思路。

研究结果显示：

CN Bio PhysioMimix Liver-12（LC12）肝MPS模型在预测胆汁淤积性DILI方面显著优于其他模型

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二、模型对比：MPS系统与传统2D培养的差异

该研究采用多模型对比设计，包括：

• CN Bio PhysioMimix LC12（肝MPS模型）
• Mimetas OrganoPlate（2通道 / 3通道）
• 传统2D静态培养模型

同时结合三种细胞类型：

• 原代人肝细胞（PHH）
• HepaRG细胞
• iPSC来源肝细胞（iHeps）

从多个关键维度进行评估：

• 胆汁酸代谢
• 转运体调控（BSEP、MRP2/3等）
• 核受体信号（FXR、PXR等）
• 肝功能指标（白蛋白、尿素、CYP活性）

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三、PhysioMimix LC12系统结构特点

PhysioMimix LC12采用标准微孔板结构，包含：

• 12个独立微流控腔室
• 每个腔室具备培养孔 + 滤膜支架
• 微泵驱动培养基循环流动

其核心优势在于：

• 可模拟体内动态流体环境
• 优化氧气与营养分布
• 降低剪切应力

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四、6大核心实验发现解析

1. 长期稳定的肝功能维持

在30天培养周期内：

• 白蛋白分泌稳定
• 尿素生成持续
• CYP450活性维持

体现出更接近体内的生理状态。

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2. 唯一检测到胆汁酸分泌变化的模型

在胆汁淤积诱导实验中：

• 仅PhysioMimix PHH系统检测到胆汁酸分泌下降

👉 这是胆汁淤积最关键的机制指标之一

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3. 更贴近人体的胆汁酸谱

• 主要生成甘氨酸结合型胆汁酸（人体主导）
• 其他模型多为牛磺酸结合型

👉 提升毒性预测的临床相关性

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4. 提前识别亚细胞毒性变化

在低剂量条件下即可检测到：

• 胆汁酸积累
• 转录组变化
• 代谢抑制

👉 提前发现潜在风险

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5. 更符合临床的剂量-反应关系

• 与人体EC50 / IC50高度一致
• 与临床毒性排序匹配

👉 显著提高预测可靠性

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6. 更低的供体差异

• 批次间稳定性更好
• 实验重复性更强

👉 适用于药筛与标准化研究

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五、关键结论：为什么LC12更适合DILI研究？

研究表明：

模型性能的核心不在“是否为MPS”，而在于微环境设计是否接近人体

PhysioMimix LC12的优势在于：

• 动态流体系统
• 更真实的细胞微环境
• 更高生物保真度

👉 这也是其在胆汁淤积性DILI预测中表现更优的关键原因

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六、应用价值：对药物研发意味着什么？

该模型可用于：

• DILI机制研究
• 药物毒性早筛
• 剂量窗口评估
• 转化医学研究

对于药企而言，可实现：

• 提前识别风险
• 降低临床失败率
• 缩短研发周期

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七、关于曼博生物

上海曼博生物作为CN Bio中国官方代理商，致力于将国际先进器官芯片技术引入国内科研与产业应用场景。

可提供：

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八、参考文献

Nitsche et al.
Exploring the potential of liver microphysiological systems of varied configurations to model cholestatic chemical effects
Archives of Toxicology, 2025