科学家们通过结合基因组测序与细胞重编程技术，首次发现了一种此前未知的遗传疾病，该疾病兼具早衰症的躯体症状与严重的神经及智力缺陷。研究团队将这一疾病追溯至IVNS1ABP基因的突变。与经典早衰症（通常认知功能保留较好）不同，这一新发现的疾病会导致进行性运动能力和脑功能丧失。研究揭示，该突变破坏了细胞内的“支架”——肌动蛋白动力学，导致细胞分裂不对称、DNA损伤以及细胞进入“僵尸般”的衰老状态。

2026年3月19日，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的Su-Chun Zhang教授（通讯作者）及其国际研究团队在Nature Communications上以手稿形式公开了题为“IVNS1ABP mutation drives cellular senescence in newly identified progeroid neuropathy”的研究，这是首个将基因组测序与细胞重编程相结合，以鉴定致病基因突变并研究其如何引发新发现疾病症状的项目。

“我们的合作者发现了一个患者家庭，其青少年成员出现白发及其他与早衰综合征相关的特征，”研究通讯作者Su-Chun Zhang表示。“然而，在这些疾病中认知功能通常保存较好，因此患者出现的进行性运动能力丧失以及神经和智力缺陷表明，这是一种未知的疾病。”

研究团队使用基因组测序和隐性性状定位方法，将疾病追溯至患者DNA中的一个意外位置——IVNS1ABP基因。该基因编码IVNS1ABP蛋白，这是一种流感病毒非结构蛋白-1结合蛋白。“关于这个基因和蛋白的研究相对较少，此前也从未有人将其与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”研究第一作者Fang Yuan博士表示。“这在许多方面都是一个谜团，我们决心解开它。”

为探究该基因突变的影响，科学家获取了患者皮肤细胞样本，并将其重编程为诱导多能干细胞。这些细胞被诱导进入一种比干细胞更成熟、但尚未分化为神经元或其他脑细胞的状态。这些前体细胞——即神经祖细胞——保留了患者IVNS1ABP基因的突变，使研究者能够了解该突变在细胞层面引起的变化。

“在显微镜下，携带突变的患者来源细胞比来自未患病同胞的对照细胞生长慢得多。”Zhang说。这种生长迟缓表明细胞已进入一种“僵尸般”的细胞衰老状态。DNA损伤常导致细胞衰老。研究团队检测遗传损伤标志物时，发现了三种不同的基因组损伤指标，以及与细胞衰老相关的细胞周期抑制剂基因CDKN2A的表达水平升高。

图1. MT IVNS1ABP神经前体细胞（NPCs）呈现DNA损伤及细胞衰老现象。

“为了锁定导致这些细胞衰老的原因，后续实验结果显示DNA损伤发生在细胞分裂过程中，且严重程度足以导致细胞死亡。”Yuan说。

由于突变基因与细胞分裂没有已知的直接联系，研究者推测观察到的现象可能与多种蛋白之间的相互作用有关。实验筛选出14种可能涉及的蛋白，其中10种与肌动蛋白相关。肌动蛋白是赋予细胞形状和结构的组分之一。

“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚定结构，通常形成一个非常圆润均匀的环状结构，”Zhang说。“但在突变细胞中，改变的肌动蛋白形成一个缩小且不规则的环，导致细胞不能对称分离，从而受损。”

科学家推测，突变影响了细胞精确协调构建这一肌动蛋白锚定结构的动态过程。“当这些肌动蛋白动力学发生改变时，细胞无法在正确的时间和位置进行分裂。”Yuan说。

研究团队证明，突变细胞的肌动蛋白动力学发生了改变，并且可以通过化学物质处理来稳定肌动蛋白结构，提高正常细胞分裂的比例。

“这项研究凸显了利用细胞重编程和患者来源干细胞模型探索罕见未知疾病的潜力。”Zhang说。

“已经证明，如果纠正分子过程中的某些步骤，至少可以在细胞模型中修复部分缺陷，”Yuan说。“通过我们正在开发的动物模型来补充这些发现将非常重要，但已经完成的工作证明，这种方法是一种定义新疾病和开发潜在治疗方法的强大工具。”

参考文献

Yuan, F., Tan, Y. S., Wang, H., Ali, A. N., Yuan, Q., Chou, S. M., Yen, Y. H., Narayanan, G., Zhou, L., Shboul, M., Bonnard, C., Reversade, B., & Zhang, S. C. (2026). IVNS1ABP mutation drives cellular senescence in newly identified progeroid neuropathy. Nature communications, 17(1), 4159. https://doi.org/10.1038/s41467-026-70756-x