摘要

肿瘤是家猫发病和死亡的主要诱因。由于家猫肿瘤的突变谱尚未明确，本研究对13种肿瘤类型的493例家猫肿瘤-正常配对组织开展靶向测序，测序靶点聚焦于约1,000个人类癌症基因的猫同源基因。TP53是突变频率最高的基因，最常见的拷贝数变异为PTEN或FAS缺失、MYC扩增。本研究鉴定出31个驱动基因、突变特征、病毒序列及肿瘤易感生殖系变异，系统解析家猫肿瘤基因组特征。研究证实家猫肿瘤基因组与人类肿瘤基因组存在核心相似性，表明家猫是比较肿瘤学研究的理想模型；同时鉴定出潜在临床可靶向突变，契合「同一健康」研究理念。

lvdw@sanger.ac.uk

#家猫 #肿瘤基因组 #体细胞突变 #驱动基因 #拷贝数变异 #比较肿瘤学 #同一健康 #临床可靶向突变

家猫泛癌突变景观研究的样本特征

图1  13种家猫肿瘤的体细胞突变景观概览

(A) 肿瘤-正常配对样本的肿瘤类型分布（饼图），以及研究队列中家猫的年龄、性别、品种分布频率（柱状图）；CNS：中枢神经系统；F：雌性；MC：缅因猫；M：雄性；NK 细胞：自然杀伤细胞；Siam：暹罗猫；U：未知。

(B) 各肿瘤类型的肿瘤突变负荷（TMB）分布；每个点代表1个样本，黑色横线为对应肿瘤类型的 TMB 中位数（仅展示通过变异过滤且突变数>0的样本）；LYM-B：B细胞淋巴瘤；LYM-T：T细胞淋巴瘤。

(C) 各肿瘤类型中受正选择压力的基因（驱动基因）；同一肿瘤类型内按显著性递减排序（q-global<0.1），彩色标注的基因为多种肿瘤共有驱动基因；淋巴瘤的驱动基因仅展示B细胞亚型结果，T细胞亚型未鉴定出驱动基因。

(D) 各肿瘤类型突变频率前五基因的肿瘤突变图谱；突变类型包括单核苷酸变异、多核苷酸变异和插入缺失变异。

体细胞拷贝数变异景观

图2  13种家猫肿瘤的体细胞拷贝数变异景观概览

(A) 13种肿瘤的体细胞拷贝数变异；拷贝数扩增（log₂倍数变化≥+0.32）以红色显示，缺失（log₂倍数变化≤-0.4）以蓝色显示；颜色代表家猫基因组中1Mb区间内发生拷贝数扩增/缺失的肿瘤占比（0~40%）；基于净拷贝数增减的欧式距离采用平均连锁法对肿瘤类型进行层次聚类。

(B) 6边形分箱密度图展示局灶性拷贝数变异负荷与频发突变负荷的近似负相关关系；局灶性拷贝数变异定义为≤10Mb的片段，按样本统计扩增/缺失事件；频发突变限定为队列中≥2个样本发生突变的基因，截断型变异全部纳入，错义与框内插入缺失仅纳入非超突变样本，超突变样本仅计入热点突变；6边形颜色代表各组样本数，仅纳入同时拥有突变与拷贝数变异数据的样本。

与人类癌症突变的跨物种比较

图3  人与家猫体细胞肿瘤基因组突变谱的跨物种比较

(A) 各肿瘤类型中，家猫驱动基因在家猫队列（纵轴）与人类队列（中国泛癌队列、TCGA队列、MSK-IMPACT队列，横轴）的突变频率对比；红色虚线代表原假设（物种间突变频率无差异）。

(B) 家猫与人类突变热点对比；棒棒糖图展示TP53、FBXW7、CTNNB1、PIK3CA、KIT在人类肿瘤（上图，来源于COSMIC数据库）与本研究家猫肿瘤（下图）中的突变分布；中间标注人类蛋白的关键结构域；C2_PIK：C2型磷脂酰肌醇3-激酶结构域；Ig：免疫球蛋白亚型；PIK_AB：磷脂酰肌醇3-激酶衔接子结合结构域；PI3K-PI4K_cat：磷脂酰肌醇3-/4-激酶催化结构域；PIK_acc：磷脂酰肌醇3-激酶辅助结构域；PIK_RBD：磷脂酰肌醇3-激酶Ras结合结构域；TA：反式激活结构域；Tetra：4聚体结构域；TPK_cat：酪氨酸蛋白激酶催化结构域。

家猫驱动基因突变的临床可靶向性

图4  家猫驱动基因突变的临床可靶向性

(A) 携带靶标资源数据库中驱动基因同源突变的家猫肿瘤占比，以及携带人类同源蛋白具有Pharos靶标开发等级突变的肿瘤数量；Tclin：对应蛋白已有获批药物；Tchem：非Tclin但可与高效小分子结合；Tbio：具有中等量公开研究数据。

(B) 携带可靶向合成致死伴侣的驱动基因突变的家猫肿瘤占比，以及这些驱动基因（TP53、PIK3CA、APC、PTEN、MSH2）的突变频率。

(C) 携带OncoKB数据库中可靶向突变的家猫肿瘤占比，以及各治疗等级中可靶向驱动基因突变的肿瘤数量；等级1：美国食品药品监督管理局认可的预测获批药物疗效的生物标志物；等级2：专业指南推荐的预测获批药物疗效的标准护理生物标志物；等级3：有可靠临床/研究证据证实可预测获批或在研药物疗效的生物标志物；等级4：有可靠生物学证据证实可预测药物疗效的生物标志物。

(D) FBXW7突变型与野生型乳腺癌类器官对长春新碱、长春瑞滨的药物剂量反应曲线；误差线为95%置信区间；2种药物的曲线在野生型与突变型组间均存在极显著差异（P<0.0001）；长春新碱野生型IC50为0.042μM，突变型为0.0029μM；长春瑞滨野生型IC50为0.062μM，突变型为0.0074μM。

数据和代码

欧洲核苷酸档案库（ENA）项目登录号

ERP143204（家猫基底细胞癌）

ERP145946（家猫胆管癌）

ERP141603（家猫结直肠腺癌）

ERP133248（家猫皮肤肥大细胞瘤）

ERP133244（家猫皮肤鳞状细胞癌）

ERP141601（家猫神经胶质瘤）

ERP165333（家猫肺腺癌）

ERP141159（家猫淋巴瘤）

ERP141158（家猫乳腺癌）

ERP136468（家猫脑膜瘤）

ERP133245（家猫口腔鳞状细胞癌）

ERP143495（家猫骨肉瘤）

ERP137019（家猫胰腺腺癌）

ERP162973（家猫乳腺癌与类器官全外显子测序）

GitHub

https://github.com/team113sanger/The-pan-cancer-oncogenomic-landscape-of-domestic-cats-reveals-shared-alterations-with-human-cancer

详细总结

思维导图

13种猫肿瘤样本分布

参考

Science. 2026 Feb 19;391(6787):793-799. doi: 10.1126/science.ady6651. 

The oncogenome of the domestic cat

260219cat.pdf

注：AI辅助创作，如有错误欢迎指出。内容仅供参考，不构成任何建议。