肺腺癌（LUAD）是全球最常见的肺癌组织学亚型。肺癌前体病变，如非典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS），为“临床拦截”提供了重要契机。然而，这些病变的生物学特征高度异质，严重限制了临床风险评估及早期治疗决策的精准性。既往研究虽提示肺泡上皮细胞（如 AT2）可能参与癌变，但无法明确 “正常上皮 - 癌前病变 - 侵袭癌” 的连续细胞谱系，也未能解析上皮细胞与免疫微环境的空间互作机制，导致癌前病变的演进规律长期处于 “黑箱” 状态。

2025年11月6日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授和Humam Kadara教授联合领导的团队联合在Cancer Cell（IF 44.5）上发表题为“Multimodal spatial-omics reveal co-evolution of alveolar progenitors and proinflammatory niches in progression of lung precursor lesions”的研究成果。

系统整合了25例LUAD患者的配对正常组织、前体病变及癌组织的多组学数据，包括空间转录组（10x Genomics Visium 、Xenium）及单细胞转录组（scRNA-seq、snRNA-seq）。揭示LUAD早期进程中的异质性，并发现反应性肺泡细胞/KRT8阳性的肺泡中间态细胞（LUAD前体细胞）常驻于富含促炎细胞亚群的微环境中。

功能实验进一步表明，靶向癌前阶段的炎症通路，或将其与免疫检查点抑制联合应用，可有效减少反应性肺泡细胞/KRT8表达阳性的肺泡中间态细胞群体，从而抑制肿瘤进展。

靶向IL-1β的治疗可抑制促肿瘤炎症，并结合免疫检查点阻断抑制肺腺癌的发展

为了探究阻断IL-1β是否能够减少肺泡转化，进而抑制LUAD发病。用IgG、anti-IL-1β、anti-PD-1、联合治疗（anti-IL-1β+ anti-PD-1）分别治疗经NNK处理的Gprc5a-/-小鼠（图7A）。在早期和晚期治疗中，anti-IL-1β治疗更有效；联合治疗（anti-IL-1β+ anti-PD-1）显著增强了肿瘤抑制作用，尤其在早期阶段（图7B）。治疗7个月后，anti-IL-1β治疗显著降低了支气管肺泡灌洗液（BALF）中促肿瘤炎症细胞因子的水平，包括CCL3、IL33和IL17A（图7C）。ST分析进一步表明，anti-IL-1β治疗组小鼠的病灶体积缩小，且病灶周围区域的巨噬细胞浸润减少（图7D）。

对经过治疗的小鼠肺部上皮细胞进行单细胞RNA测序（图7E）。治疗3个月后，KAC细胞仅在联合治疗组中出现显著降低；而治疗7个月后，所有治疗组的KAC细胞均降低（图7F -7G）。对治疗7个月后的小鼠肺组织进行免疫荧光，结果表明anti-IL-1β治疗略微降低了巨噬细胞比例，而anti-PD-1治疗则提高了巨噬细胞丰度（图7H）。值得注意的是，联合治疗不仅抵消了PD-1相关的巨噬细胞富集，还产生了更高比例的CD8 + T细胞浸润（图7H、7I）。这些研究结果表明，在癌前阶段通过抑制 IL-1β 信号传导来靶向炎症，进而破坏肺泡细胞向肿瘤细胞的转化，并有效降低 LUAD 发病率。目前单细胞转录组测序已成为解析肿瘤异质性与微环境互作的关键技术，和元基于10x Genomics平台的高通量单细胞转录组测序支持从样本制备到数据分析的全流程。在此类肺腺癌演进研究中，单细胞转录组可助力精准识别稀有前体细胞亚群、重建“正常-癌前-侵袭”的连续演化轨迹，并解析上皮-免疫微环境的跨细胞通讯网络。

图7 靶向IL-1β的治疗可抑制促肿瘤炎症，并结合免疫检查点阻断抑制肺腺癌的发展

FAQ

Q1：为什么单细胞转录组技术在癌症研究中应用广泛？与传统测序相比有何优势？

A： 癌症研究中单细胞转录组技术解决了肿瘤异质性这一核心难题。传统测序是将大量细胞混在一起检测，得到的是所有细胞基因表达的平均值，会掩盖关键细胞亚群的信息，如占比很小的罕见肿瘤干细胞或耐药细胞。

单细胞转录组技术能够在单个细胞水平检测基因表达，分辨率极高，可检测到占比不到5%的稀有细胞亚群。不仅揭示肿瘤细胞自身的异质性，还首次系统解析了肿瘤微环境（TME）中免疫细胞、成纤维细胞等非恶性细胞的多样性。

Q2：在癌症研究中，单细胞转录组技术主要能解决哪些具体的科学问题？

A： ①绘制肿瘤内部图谱，解析异质性；②描绘肿瘤演化与耐药轨迹；③解密肿瘤微环境与细胞间通讯；④推动药物发现与临床转化。