摘要： 本研究基于肝脏器官芯片（MPS）整合HLA匹配PBMC，成功在体外复现单抗药物免疫驱动肝毒性反应，为iDILI机制研究及临床前安全评价提供高相关性模型。

关键词： 肝脏器官芯片,PBMC,免疫驱动肝毒性,iDILI,单抗药物肝毒性,PhysioMimix,临床前安全评价

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一、研究背景：为何iDILI难以预测？

药物诱导肝损伤（DILI）一直是药物研发过程中重要的风险因素，其中免疫介导型肝损伤（iDILI）更具挑战性。

其发生通常涉及以下过程：

• 药物或代谢产物与蛋白结合形成抗原
• 触发抗原呈递机制
• 激活T细胞
• 放大炎症反应
• 最终导致肝细胞损伤

此外，个体间HLA差异也会显著影响药物反应，使得该类毒性难以通过传统模型预测。

在这一背景下，能够整合免疫系统参与的体外模型成为关键研究方向。

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二、技术路径：肝脏微生理系统与PBMC整合

本研究采用肝脏微生理系统（MPS），结合外周血单个核细胞（PBMC），构建体外免疫-肝脏联动模型。

核心实验设计包括：

• 使用原代人肝细胞（PHHs）构建3D肝组织
• 在动态灌流条件下培养
• 第4天加入PBMC进行共培养
• 给予单克隆抗体干预（Ipilimumab、Infliximab）

检测指标涵盖：

• 细胞损伤标志物（LDH、ALT）
• 炎症因子（IL-2、IL-6、TNF-α等）
• 免疫细胞活力与回收率

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三、实验结果：成功重现免疫驱动肝毒性

1. 肝细胞损伤依赖免疫参与

实验结果表明：

• 单独药物处理 → 肝细胞损伤有限
• 预激活PBMC + 单抗药物 → 明显损伤

表现为：

• LDH水平升高
• ALT水平升高

说明免疫细胞参与是iDILI发生的关键条件。

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2. PBMC在系统中维持良好状态

在共培养过程中：

• PBMC回收率约40%
• 细胞活力维持在约80%

该结果表明：

• 芯片系统支持免疫细胞稳定存在
• 实验观察到的毒性反应主要来源于免疫机制，而非直接细胞毒性

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3. 炎症因子揭示药物差异

炎症因子分析显示：

• IL-2、IL-6、TNF-α显著上调
• Ipilimumab诱导的炎症反应更强且持续时间更长

这一结果与临床中不同单抗药物的肝毒性风险差异具有一致性。

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四、模型价值：提升临床前预测能力

该研究表明，将PBMC整合至肝脏微生理系统后，可实现：

• 免疫驱动肝毒性的体外重建
• 单抗药物风险差异的区分
• 炎症机制的动态监测
• 免疫细胞回收用于进一步分析

相比传统模型，该体系更接近人体真实生理状态，有助于提升药物安全性评估的准确性。

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五、结论

基于肝脏器官芯片与PBMC共培养的模型，为研究免疫相关肝毒性提供了一种高相关性解决方案。

其优势主要体现在：

• 能模拟免疫参与的肝损伤过程
• 可识别不同药物的毒性差异
• 支持机制研究与生物标志物分析
• 有助于推动临床前安全评价体系升级

随着NAMs方法的发展，该类模型将在药物研发中发挥越来越重要的作用。

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延伸阅读

https://www.mine-bio.com/CN-Bio-Innovations/?utm_source=csdn&utm_medium=referral&utm_campaign=cnbio_article

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参考文献

1. Gerussi A. et al., 2021
2. Tasnim F. et al., 2021
3. Onaciu A. et al., 2026
4. FDA NAMs Roadmap, 2025

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本文基于CN Bio公开资料由其中国代理商上海曼博生物整理，仅用于科研信息分享。