摘要： 本研究在CN Bio肝脏器官芯片中整合HLA匹配PBMC，成功复现单抗药物免疫驱动肝毒性，为iDILI评估提供高人体相关性模型。

---

利用肝脏微生理系统重现免疫驱动的肝毒性

本文基于2026年3月22日至25日SOT2026毒理学博览会相关研究内容整理。:contentReference[oaicite:0]{index=0}

---

一、什么是“免疫肝毒”？

药物诱导肝损伤（DILI）是药物研发失败的重要原因之一，其中免疫介导型肝损伤（iDILI）尤为复杂。

其核心机制包括：

• 活性代谢产物或药物-蛋白复合物形成
• 抗原呈递增强
• T细胞激活
• 炎症通路放大
• 最终导致肝细胞损伤

同时，人类白细胞抗原（HLA）多态性也会影响个体易感性。

传统临床前模型往往难以覆盖这些人类特异性机制，因此，结合免疫细胞的肝脏微生理系统（MPS）成为新的研究方向。

---

二、肝芯片+PBMC共培养的实验设计

本研究采用肝脏微生理系统（MPS）构建体外模型，将原代人肝细胞（PHHs）与外周血单个核细胞（PBMCs）进行整合。

实验关键步骤：

• PHHs按每芯片400,000个细胞接种
• 在Liver-12板中进行灌流培养8天
• 第4天加入PBMC进行共培养
• 给予单克隆抗体干预（Ipilimumab / Infliximab）

检测指标包括：

• LDH、ALT（肝损伤指标）
• 白蛋白
• CRP及多种细胞因子
• PBMC回收率与活力

图：用于DILI检测的肝脏微生理系统（MPS）实验设置

---

三、关键实验结果解析

1. 免疫参与是肝毒性发生的关键条件

研究发现：

• 单独药物作用 → 肝细胞损伤不明显
• 预激活PBMC + 单抗 → 明显损伤

表现为：

• LDH升高
• ALT升高

说明免疫系统在iDILI中起决定性作用。

---

---

2. PBMC在芯片体系中具备稳定生存能力

实验数据显示：

• PBMC回收率约40%
• 细胞活力约80%

说明：

• 系统环境适合免疫细胞长期存在
• 观察到的肝毒性来自免疫反应，而非直接细胞毒性

---

---

3. 炎症因子变化揭示免疫机制差异

在预激活PBMC存在条件下：

• IL-2升高
• IL-6升高
• TNF-α升高

其中：

• Ipilimumab诱导的炎症反应更强、更持久
• 与其临床iDILI风险更高的特征一致

---

---

四、模型的研究意义

该研究表明：

将HLA匹配PBMC整合至肝脏微生理系统中，可以：

• 更真实模拟人类免疫肝毒反应
• 区分不同药物的免疫毒性差异
• 支持机制研究与风险评估
• 提供更具临床相关性的体外模型

此外，该系统还支持：

• 长期灌流培养
• 动态免疫-肝脏互作
• 免疫细胞回收及下游分析

---

五、总结

基于肝脏微生理系统（MPS）与PBMC共培养的模型，能够有效重现免疫驱动的药物诱导肝损伤过程。

该模型在以下方面具有优势：

• 人源相关性更高
• 可整合免疫与肝脏因素
• 能识别单抗药物的特异性风险
• 有助于临床前安全性评价

随着NAMs（新方法学）的发展，这类模型在新药研发中的应用价值将进一步提升。

---

延伸阅读

https://www.mine-bio.com/CN-Bio-Innovations/?utm_source=csdn&utm_medium=referral&utm_campaign=cnbio_article

---

参考文献

1. Gerussi A. et al., 2021
2. Tasnim F. et al., 2021
3. Onaciu A. et al., 2026
4. FDA NAMs Roadmap, 2025

---

本文基于CN Bio公开资料由其中国代理商上海曼博生物整理，仅用于科研信息分享。